A origem do mal de Parkinson pode estar fora do cérebro

Príons que saltam do intestino para o cérebro, a última explicação de Parkinson

Anos antes do diagnóstico, os pacientes com Parkinson geralmente se queixam de problemas digestivos e cheiros. Existem teorias que sugerem que seu início pode estar no intestino, mas como uma doença cerebral pode começar tão longe do cérebro? Estudos conduzidos por cientistas espanhóis deram força a essa hipótese e encorajam a possibilidade de que uma proteína seja capaz de estender a doença como um príon.

A doença de Parkinson, que ataca os movimentos de Muhammad Ali e Michael J. Fox   – entre outros seis milhões de pessoas no mundo – é cerebral. Mas parece cada vez mais verdade que, em alguns casos, sua origem pode estar no estômago ou no intestino, ou mesmo no nariz, e então saltar de neurônio para neurônio para alcançar os centros cerebrais de movimento. Como uma infecção, parece passar de célula para célula. O que salta não é um vírus ou uma bactéria, mas uma proteína. E uma teoria cada vez mais difundida sustenta que esta proteína se comporta como um prião.

A doença foi descrita pela primeira vez em 1817 por James Parkinson, um médico inglês que a chamou de “paralisia agitada”. Assim, ele definiu duas de suas características: uma grande rigidez e um tremor de descanso. Cem anos depois, descobriu-se que esses sinais eram devidos a uma perda de neurônios na substantia nigra, uma pequena região do cérebro que produz dopamina e nos permite afinar nossos movimentos. E em todos os casos havia corpos de Lewy, pequenos depósitos de proteínas que não eram conhecidos naquela época do que eram feitos. Então, até 1997.

Em 1997, surgiram dois artigos que supunham um salto no conhecimento da doença. Um deles descreveu, em várias famílias italianas e gregas, a primeira mutação relacionada ao mal de Parkinson. A proteína afetada foi alfa-sinucleína. Apenas dois meses depois, o segundo artigo mostrou que a alfa-sinucleína era um componente importante dos corpos de Lewy.

Até 20 anos antes do diagnóstico, os pacientes de Parkinson lembram de ter problemas digestivos.

Como no movimento de contar moedas, típico dos dedos dos pacientes, a doença tem uma história avançada e uma história atrasada.

Para a frente, em sua progressão, o dano neuronal se espalha pelo cérebro, causando alterações na memória, orientação e personalidade. É a demência associada à doença de Parkinson.

Para trás, e de uma forma muito mais silenciosa, parece ter uma longa história.

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Quando os pacientes são convidados para mudanças percebidas antes de ser diagnosticado, eles costumam citar três: até 20 anos têm problemas de sono tiveram, problemas digestivos -Constipation, digestões pesadas- e menos capacidade de captar odores. Esses dois últimos sintomas deram origem, entre 2003 e 2006, a uma série de estudos que revolucionaram a visão da doença.

Nesses estudos, realizados pela equipe do médico alemão veterano Heiko Braak, constatou-se que, na maioria dos casos esporádicos, o mal de Parkinson não começou no cérebro, mas fora dele.

 

O Parkinson começa no intestino?

É a hipótese do médico alemão Braak, explicada neste infográfico. 

Eles coletaram amostras de pessoas falecidas em diferentes momentos de doença e outra, aparentemente saudáveis e descobriu que corpos de Lewy, tais depósitos característicos, apareceu pela primeira vez em dois lugares: um era o bulbo olfativo, que contém os nervos do nariz. O outro era o núcleo vagal dorsal, uma pequena região do tronco cerebral, que é precisamente o que envia os nervos para o estômago e intestino para regular os movimentos.

Mas, além disso, quando esse núcleo foi afetado, o mesmo aconteceu com o sistema nervoso entérico, formado pelos neurônios que cobrem o estômago e o intestino e que foram chamados de “segundo cérebro”.

Embora parecesse que a doença não poderia avançar além do bulbo olfatório, no caso do intestino os corpos de Lewy eram vistos em regiões mais altas: do tronco cerebral aos centros de movimento e finalmente ao córtex cerebral. Parecia que a doença avançava em sentido ascendente e que somente quando se desenvolvia há muitos anos danificava os núcleos do movimento.

Os depósitos de Parkinson são vistos no intestino dos pacientes e no tronco cerebral, os centros de movimento e o córtex cerebral.

Além disso, foi surpreendente que as regiões inicialmente afetadas fossem áreas de contato com o exterior, o que sugeria que a doença poderia começar com alguma agressão externa.

Em 2012, Francisco Pan-Montojo, neurologista e pesquisador espanhol da Universidade de Munique, demonstrou que essa hipótese de Braak é, no mínimo, viável. E ele tentou com um pesticida.

 

Do intestino ao cérebro

Há muito se sabia que havia substâncias capazes de induzir o mal de Parkinson quando injetadas diretamente no sangue. Um é rotenona, um pesticida natural já removido. O que a equipe do Pan-Montojo fez foi colocar enormes doses de rotenona no estômago dos ratos e esperar para ver o que aconteceu.

Eles viram que o rotenona causou acumulações de alfa-sinucleína que estavam subindo do intestino para o cérebro e podiam pular de uma célula para outra. Se eles cortam o nervo vago, que conecta o cérebro com os neurônios intestinais, essa jornada vertical parou.

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Naquela época, o que mais impressionou a opinião pública foi que um pesticida produziu todos esses efeitos, mas “a principal novidade do estudo foi baseada na hipótese de Braak”, diz Pan-Montojo.

Pan-Montojo foi visitar Braak. “Ele adorou o trabalho porque confirmou parcialmente sua hipótese de progressão. Ele não gostou tanto quanto dos pesticidas “, diz ele. O alemão sempre achou que a origem estava em um vírus, algo que nunca foi demonstrado.

Agora, como a doença progride? A alfa-sinucleína é responsável? Se sim, como você consegue?

 

As novas teorias do príon

Até pouco tempo atrás, o consenso geral sobre a origem do mal de Parkinson era que, devido a causas genéticas, envelhecimento ou agressão externa, certos grupos de neurônios sensíveis começaram a degenerar e acumular corpos de Lewy.

Ao injetar um pesticida em camundongos, as acumulações típicas da doença de Parkinson, que se elevaram do intestino para o cérebro e saltaram de célula para célula, se formaram.

Entre os possíveis agressores externos estavam vírus e toxinas, como pesticidas e metais pesados usados na indústria. Embora a relação com vírus não tenha sido observada, alguns estudos apontam uma certa correlação entre a exposição a toxinas e o desenvolvimento de Parkinson. Mas, em geral, os estudos ainda são fracos.

No entanto, descobertas recentes levaram muitos cientistas a abrir o espectro de possibilidades. Não apenas dos sucessos de Braak, mas também devido ao importante papel que a alfa-sinucleína tem cobrado.

Em 2008, uma descoberta surpreendente foi publicada: uma das terapias experimentais para tratar a doença de Parkinson foi introduzir células embrionárias produtoras de dopamina nos cérebros dos pacientes. 

Inesperadamente, quando mais de dez anos após o tratamento alguns dos pacientes começaram a morrer, constatou-se que em vários deles as células introduzidas também continham corpos de Lewy, algo que, dada a sua pouca idade, não era esperado. Uma das causas mais prováveis foi que a alfa-sinucleína se espalhou de células doentes para saudáveis, como se a proteína tivesse propriedades de prião.

Um príon é uma proteína com características tão especiais que, como um molde, é capaz de alterar a estrutura de outras proteínas fazendo com que ela se espalhe, como acontece na doença em que foi descoberta, a de Creutzfeld-Jacob ou da vaca louca.

Curiosamente, a estrutura da alfa-sinucleína em Parkinson passou por três testes que não são suficientes, mas necessários para pensar que ela tem propriedades semelhantes: é capaz de saltar de célula para célula; pode alterar a conformação da alfa-sinucleína saudável e, especialmente, é capaz de iniciar e desenvolver a doença por conta própria.

E o último é algo que acaba de ser demonstrado .

“O que fizemos foi extrair corpos de Lewy com alfa-sinucleína no cérebro de pacientes com Parkinson do falecido”, diz Miquel Vila, neurologista e chefe do laboratório de doenças neurodegenerativas Vall d’Hebron no hospital em Barcelona. “Depois da injectados nos cérebros de ratos saudáveis e macacos e, vendo que eram capazes de alterar o alfa-sinucleína fazendo patológica dos animais”. Além disso, a doença se espalhou através das áreas adjacentes do cérebro, então não foi um ataque geral, mas progressivamente estendido por critérios de vizinhança.

Stanley Prusiner , o Prêmio Nobel de Medicina que descobriu os príons, acha que o Mal de Parkinson e o Mal de Alzheimer são doenças priônicas.

Embora alguns cientistas considerem este trabalho como uma chave para demonstrar a teoria do príon, o próprio Vila prefere manter uma certa cautela: “O que demonstramos é que a proteína é capaz de iniciar e desenvolver a doença. E, embora os dados apontem para isso, não temos prova definitiva de que atua na forma de um príon “, esclarece. Da mesma forma Pan-Montojo, que acredita que “alfa-sinucleína poderia estar causando estresse para a célula, e seja esse estresse que está dando origem à doença. Também é possível que seja uma mistura de ambos, mas ainda precisamos estudá-lo com mais detalhes. “

Stanley Prusiner, o Prêmio Nobel de Medicina que descobriu os príons, é claro que a alfa-sinucleína se comporta como um deles. Ele até considera que a doença de Alzheimer, onde se encontram depósitos de proteínas semelhantes aos de Parkinson, é uma doença priônica. Mas há um critério que muitos consideram necessário e ainda não se cumpriu: em nenhum caso foi demonstrado que a doença pode ser contagiosa de um indivíduo para outro.

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Para novos tratamentos

Seja ou não um prião, seja ele iniciado no intestino ou não, confirmar o caminho da disseminação abriria novas possibilidades de tratamento. Agora existem dois: administrar L-Dopa – para aumentar os níveis de dopamina perdida – ou colocar um eletrodo em uma área específica do cérebro – o núcleo subtalâmico – para estimulá-lo e melhorar o movimento. Mas nem consegue curar Parkinson, apenas esconder por um tempo e, no caso de L-Dopa, ao longo dos anos, eventualmente, leva a movimentos exagerados e embaraçosas, como vídeo Michael J. Fox.

Entre os tratamentos investigados estão alguns que visam diminuir a produção de alfa-sinucleína, interceptá-la por anticorpos em seu salto celular ou estimular sua reciclagem na célula. Mas “eles ainda são experimentais”, diz a neurologista Vila. Isso é algo que preocupa Michael J. Fox, cuja fundação já contribuiu com 400 milhões de dólares para pesquisa. 

Talvez por isso, como diz o próprio Vila, no último congresso que ele participou, ele disse aos cientistas, meio brincando, meio a sério, que “não sabia o que estava fazendo com tanto dinheiro”.

Pouco a pouco.

Fonte:

Autor: Jesús Méndez  Agencia SINC

Jesús Méndez : escritor, jornalista científico, ex-pesquisador de epigenética do câncer e formação médica. 

https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=88908

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